Il NAD+ (nicotinamide adenin dinucleotide) è una molecola presente in ogni cellula del corpo umano. Partecipa a oltre 500 reazioni enzimatiche ed è coinvolto nei processi fondamentali della biologia cellulare: produzione di energia, riparazione del DNA, regolazione dell’espressione genica e risposta allo stress. I livelli di NAD+ diminuiscono progressivamente con l’età, e questo declino è oggi considerato uno dei meccanismi centrali dell’invecchiamento biologico.
In questa guida di CurarsiAlNaturale.it esaminiamo il ruolo del NAD+ nella biologia dell’invecchiamento, le cause del suo declino, le strategie per aumentarne i livelli — sia attraverso integratori che attraverso lo stile di vita — e le evidenze cliniche più aggiornate, incluse le revisioni sistematiche pubblicate nel 2025 e 2026.
Cos’è il NAD+: struttura e funzioni
Il NAD+ è un coenzima derivato dalla vitamina B3 (niacina). Esiste in due forme: la forma ossidata (NAD+) e quella ridotta (NADH). La transizione tra queste due forme è alla base del trasferimento di elettroni nelle reazioni metaboliche. Il NAD+ svolge tre categorie principali di funzioni nella cellula.
La prima è il metabolismo energetico. Il NAD+ è essenziale per la glicolisi, il ciclo di Krebs e la fosforilazione ossidativa nei mitocondri. Senza NAD+ adeguato, la cellula non può produrre ATP in modo efficiente, con conseguente affaticamento cellulare e declino funzionale degli organi.
La seconda funzione riguarda la segnalazione cellulare. Il NAD+ è il substrato obbligatorio di tre famiglie di enzimi con ruoli critici nell’invecchiamento: le sirtuine (SIRT1-SIRT7, che regolano l’espressione genica e la resistenza allo stress), gli enzimi PARP (che riparano le rotture del DNA) e il CD38 (un ectoenzima coinvolto nella regolazione immunitaria e nell’infiammazione). Tutti questi enzimi consumano NAD+ durante la loro attività, creando una competizione per le riserve cellulari.
La terza funzione è la riparazione del DNA. Con l’età, i danni al DNA si accumulano e gli enzimi PARP vengono attivati con maggiore frequenza, consumando quantità crescenti di NAD+. Questo crea un circolo vizioso: più danni si accumulano, più NAD+ viene consumato, e meno ne resta disponibile per le altre funzioni cellulari.
Il declino del NAD+ con l’età
Il calo dei livelli di NAD+ nell’invecchiamento è documentato in modo coerente nella letteratura scientifica. Studi sull’uomo hanno mostrato che i livelli di NAD+ nel sangue intero, nel tessuto muscolare e nel cervello diminuiscono a partire dalla terza-quarta decade di vita. Una review del 2025 pubblicata su Nature Metabolism da Vinten e colleghi ha confermato che questo declino è stato osservato in modo costante, sebbene la velocità e l’entità varino tra individui e tessuti.
Le cause principali del declino sono tre. La prima è l’aumento dell’attività del CD38, un enzima che degrada il NAD+ e la cui espressione aumenta con l’età e con l’infiammazione cronica. La seconda è l’iperattivazione dei PARP in risposta all’accumulo di danni al DNA. La terza è la riduzione della sintesi endogena, legata al declino dell’enzima NAMPT (nicotinamide fosforibosiltransferasi), il passaggio limitante nella via di salvataggio del NAD+.
Lo studio di Janssens e colleghi (2022, Nature Aging) ha dimostrato una correlazione positiva tra abbondanza di NAD+ e funzione muscolare e salute generale in una coorte di adulti sani. Questo dato suggerisce che il NAD+ non è solo un biomarcatore dell’invecchiamento, ma un potenziale mediatore funzionale della salute legata all’età.
Le vie biosintetiche del NAD+ e i precursori
L’organismo produce NAD+ attraverso tre vie principali. La via de novo parte dall’aminoacido triptofano e produce NAD+ attraverso la via della chinurenina. È relativamente lenta e contribuisce in misura minore al mantenimento dei livelli di NAD+ nell’adulto.
La via di Preiss-Handler utilizza l’acido nicotinico (niacina, vitamina B3) come precursore. La niacina è il precursore più economico e disponibile, ma a dosaggi elevati può causare il cosiddetto “flushing” (arrossamento cutaneo con sensazione di calore).
La via di salvataggio è la più importante per il mantenimento dei livelli di NAD+ nell’adulto. Ricicla la nicotinamide (un sottoprodotto dell’attività delle sirtuine e dei PARP) riconvertendola in NMN attraverso l’enzima NAMPT, e poi in NAD+ attraverso l’enzima NMNAT. I precursori supplementari NMN e NR (nicotinamide riboside) si inseriscono in questa via a punti diversi: l’NR viene fosforilato a NMN dall’enzima NRK, mentre l’NMN viene convertito direttamente in NAD+.
Strategie per aumentare i livelli di NAD+
Precursori: NMN, NR e niacina
I precursori del NAD+ sono la strategia di supplementazione più studiata. L’NMN e l’NR hanno dimostrato in trial clinici di aumentare in modo significativo e dose-dipendente i livelli ematici di NAD+. Una revisione sistematica PRISMA pubblicata nel 2026 ha identificato 33 studi di intervento sull’uomo (28 randomizzati): sia NMN che NR hanno mostrato un aumento consistente del NAD+ nel sangue e nelle cellule immunitarie. La niacina, sebbene meno studiata nel contesto della longevità, ha mostrato risultati promettenti nello scompenso cardiaco in studi recenti.
Esercizio fisico
L’esercizio fisico è uno degli stimoli più potenti per aumentare la produzione endogena di NAD+. L’attività muscolare attiva l’enzima NAMPT e stimola la biogenesi mitocondriale attraverso la via PGC-1α. Sia l’esercizio aerobico che quello di resistenza hanno mostrato di aumentare i livelli di NAD+ nel muscolo scheletrico. È una strategia accessibile a tutti e priva dei costi e delle incertezze legate alla supplementazione.
Restrizione calorica e digiuno intermittente
La restrizione calorica e il digiuno intermittente attivano la via AMPK-NAMPT, aumentando la sintesi endogena di NAD+. Il digiuno stimola anche la produzione di spermidina, che a sua volta attiva l’autofagia in modo NAD+-dipendente. Questi interventi rappresentano una strategia sinergica: aumentano il NAD+ e contemporaneamente riducono la domanda di NAD+ da parte dei PARP, grazie alla riduzione dello stress ossidativo.
Inibitori del CD38
Poiché il CD38 è uno dei principali consumatori di NAD+ nell’invecchiamento, l’inibizione della sua attività rappresenta una strategia complementare alla supplementazione con precursori. Composti naturali come l’apigenina (presente nel prezzemolo e nella camomilla) e la quercetina hanno mostrato in studi preclinici di inibire il CD38. La combinazione di un precursore del NAD+ con un inibitore del CD38 potrebbe teoricamente essere più efficace della sola supplementazione, ma questa ipotesi non è ancora stata validata in trial clinici.
Evidenze cliniche: cosa sappiamo sull’uomo
La review più completa sullo stato della ricerca clinica è quella pubblicata nel marzo 2025 su Nature Aging da Zhang, Fang e colleghi con il contributo di oltre 20 ricercatori internazionali, tra cui David Sinclair e Eric Verdin. Lo studio analizza le applicazioni cliniche del NAD+ e identifica le aree più promettenti e i limiti della ricerca attuale.
Le aree con le evidenze più incoraggianti sono la neurodegenerazione (trial NADPARK sul Parkinson con NR), l’infiammazione (riduzione di citochine pro-infiammatorie), la funzione vascolare (riduzione della rigidità arteriosa e della pressione arteriosa) e la funzione cardiaca (niacina nello scompenso cardiaco). Le aree con risultati più deludenti includono la funzione muscolare scheletrica, dove né NMN né NR hanno prodotto miglioramenti significativi negli adulti sopra i 60 anni.
Un concetto emerso dalla ricerca recente è la necessità di muoversi verso la medicina di precisione: non tutti gli individui hanno gli stessi livelli basali di NAD+ e non tutti rispondono allo stesso modo alla supplementazione. Identificare i soggetti con livelli basali più bassi e quindi più probabilmente responsivi potrebbe migliorare significativamente l’efficacia degli interventi.
NAD+, sonno e ritmo circadiano
Il metabolismo del NAD+ è strettamente legato al ritmo circadiano. L’enzima NAMPT, responsabile della sintesi di NAD+ nella via di salvataggio, è regolato dai geni dell’orologio biologico (CLOCK e BMAL1). I livelli di NAD+ oscillano nell’arco delle 24 ore, con un picco durante la fase attiva e un minimo durante il sonno. Questa oscillazione regola l’attività di SIRT1, che a sua volta influenza la qualità del sonno e il metabolismo. Un sonno insufficiente o un ritmo circadiano alterato (lavoro notturno, jet lag cronico) possono contribuire al declino del NAD+ indipendentemente dall’età.
Precauzioni e limiti della supplementazione
La supplementazione con precursori del NAD+ è generalmente ben tollerata nei trial clinici condotti finora, con dosaggi fino a 2.000 mg al giorno di NR e fino a 900 mg di NMN. Tuttavia, i dati a lungo termine (oltre 12 mesi) sono ancora limitati. Come per l’NMN, esiste un dibattito teorico sulla possibilità che l’aumento del NAD+ possa favorire la crescita di cellule tumorali, che utilizzano il NAD+ per il proprio metabolismo. Le evidenze attuali non confermano questa preoccupazione, ma il tema resta sotto indagine. La supplementazione andrebbe sempre discussa con un medico, in particolare in presenza di patologie oncologiche, epatiche o renali.
Domande frequenti sul NAD+
Perché il NAD+ diminuisce con l’età?
Le cause principali sono l’aumento dell’attività dell’enzima CD38 (che degrada il NAD+), l’iperattivazione dei PARP in risposta ai danni al DNA accumulati e la riduzione dell’enzima NAMPT, responsabile della sintesi endogena di NAD+. L’infiammazione cronica accelera ulteriormente questo declino.
Meglio NMN o NR per aumentare il NAD+?
Gli studi comparativi indicano che NMN e NR sono equivalenti nella capacità di aumentare i livelli basali di NAD+ nel sangue. L’NR è autorizzato come novel food in Europa, mentre l’NMN è ancora in fase di valutazione. La scelta dipende da disponibilità, costo e contesto regolatorio.
L’esercizio fisico può davvero aumentare il NAD+?
Sì. L’esercizio fisico attiva l’enzima NAMPT e stimola la biogenesi mitocondriale. È una delle strategie più efficaci e accessibili per mantenere livelli adeguati di NAD+ con l’invecchiamento, senza necessità di supplementazione.
Il NAD+ serve solo per la longevità?
No. Il NAD+ è essenziale per il funzionamento quotidiano di ogni cellula. Le applicazioni cliniche più promettenti includono neurodegenerazione, funzione cardiovascolare, infiammazione cronica e recupero metabolico. La longevità è uno degli ambiti di studio, ma non l’unico.
Quanto tempo ci vuole per vedere effetti dalla supplementazione?
I trial clinici hanno documentato aumenti misurabili dei livelli ematici di NAD+ già dopo 2-4 settimane di supplementazione. Gli effetti su parametri funzionali (energia, sensibilità insulinica, funzione cognitiva) richiedono generalmente 8-12 settimane o più, e variano significativamente tra individui.
Fonti scientifiche
| Autori | Anno | Rivista | Titolo | DOI |
| Imai S., Guarente L. | 2014 | Trends in Cell Biology | NAD+ and sirtuins in aging and disease | 10.1016/j.tcb.2014.04.002 |
| Verdin E. | 2015 | Science | NAD+ in aging, metabolism, and neurodegeneration | 10.1126/science.aac4854 |
| Vinten K.T. et al. | 2025 | Nature Metabolism | NAD+ precursor supplementation in human ageing: clinical evidence and challenges | 10.1038/s42255-025-01387-7 |
| Zhang J., Fang E.F. et al. | 2025 | Nature Aging | Emerging strategies, applications and challenges of targeting NAD+ in the clinic | 10.1038/s43587-025-00947-6 |
| Yusri K. et al. | 2025 | Nature Reviews | The role of NAD+ metabolism and its modulation of mitochondria in aging and disease | 10.1038/s44324-025-00067-0 |
| Yoshino J. et al. | 2021 | Science | Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women | 10.1126/science.abe9985 |
| Martens C.R. et al. | 2018 | Nature Communications | Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults | 10.1038/s41467-018-03421-7 |
| Brakedal B. et al. | 2022 | Cell Metabolism | The NADPARK study: a randomized phase I trial of NR supplementation in Parkinson’s disease | 10.1016/j.cmet.2022.02.001 |
| Janssens G.E. et al. | 2022 | Nature Aging | Healthy aging and muscle function are positively associated with NAD+ abundance in humans | 10.1038/s43587-022-00174-3 |
| Abdellatif M. et al. | 2021 | Science Translational Medicine | Nicotinamide for the treatment of heart failure with preserved ejection fraction | 10.1126/scitranslmed.abd7064 |
Cosa dicono i lettori
“Questa guida mi ha finalmente chiarito il quadro completo del NAD+. Prima pensavo fosse solo una questione di integratori, ora capisco che esercizio, sonno e digiuno sono altrettanto importanti per i livelli di NAD+.”
— Simone Ricci
“L’approccio enciclopedico è perfetto per un argomento così complesso. Ho apprezzato particolarmente la sezione sulle vie biosintetiche e la distinzione tra i diversi precursori.”
— Valentina Greco
“Ho 55 anni e stavo valutando NMN o NR. Questa guida mi ha dato le basi per capire la differenza e per parlarne con il mio medico in modo informato. Eccellente.”
— Antonio Ferretti
“La parte sugli enzimi consumatori di NAD+ (PARP, CD38, sirtuine) è una delle spiegazioni più chiare che abbia trovato in italiano. Contenuto di livello universitario reso accessibile.”
— Giulia Martinelli
“Finalmente un articolo che non vende promesse ma spiega la scienza. I limiti della ricerca sono presentati con la stessa chiarezza dei risultati positivi. Questo è giornalismo scientifico serio.”
— Marco Damiani